Одно лекарство-разная реакция

Эксперт

Д. А. Сычев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор Центра предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии» ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала РМАНПО

Почему назначенные врачом лекарства, иногда не помогают и даже вредят?

 У разных препаратов есть разный уровень доказанной эффективности и безопасности. Врач принимает решение не только на основе опыта, но и доказательных данных, результатах рандомизированных клинических исследований на больших популяциях пациентов, в которых препарат показал свои преимущества. Для одних препаратов выполнены большие исследования, есть хорошая доказательная база, а для каких-то база более скромная, исследований меньше или они небольшие.

Поэтому в клинических рекомендациях всегда указывают уровень доказательности: высокая база доказательности или более скромная. Именно на них ориентируются врачи при принятии решения о применении того или иного препарата. Часто даже у медикаментов с хорошей доказательной базой, эффективность оказывается ниже ожидаемой или при их применении развиваются нежелательные реакции. Потому что у каждого человека возможна своя, индивидуальная реакция на лекарства. Она зависит от возраста: пожилые это всегда фактор риска нежелательных реакций, например, кровотечения при применении препаратов, разжижающих кровь.

У детей риски возрастают, потому что системы метаболизма (переработки) лекарств еще не зрелые. Поэтому стандартные дозы могут вызывать накопление лекарства и побочные реакции. Многое зависит от пола. Аллергические реакции на лекарства чаще встречаются у женщин. Большую роль в индивидуальном ответе на лекарства имеют сопутствующие заболевания, особенно печени и почек. Поскольку именно через печень метаболизируются действующие вещества препарата, а почки их выводят. Заболевания печени и почек – факторы риска их накопления и развития побочных реакций. При заболеваниях кишечника нарушается всасывание лекарств, и ответ организма тоже может меняться. Важно и то, какие ещё препараты принимает человек. Они могут взаимодействовать друг с другом: усиливать или ослаблять как эффективность, так и побочные действия.

Реакция на лекарства на 50% зависит от тех генетических особенностей, которые достаются каждому от родителей, бабушек и дедушек. Это генетические детерминанты, определяющие предрасположенность к тому или иному ответу. На вопрос, почему один и тот же препарат у разных людей может работать и переноситься по-разному, призвана ответить фармакогенетика — наука на стыке генетики и фармакологии.

Применяется ли на практике то, что изучает фармакогенетика? 

Есть методики, которые выявляют особенности, которые представляют собой генетические полиморфизмы в тех генах, которые принимают участие в метаболизме и транспортировке лекарственного средства, либо изменении в генах молекул-мишеней для лекарств (гены, кодирующих рецепторы, ферменты, ионные каналы, на которые действует препарат). Это основа индивидуальной восприимчивости.

Сейчас уже доступно фармакогенетическое тестирование, которое позволяет определять эти генетические полиморфизмы и спрогнозировать будет ли эффективен препарат или вызовет нежелательную реакцию. По некоторым препаратам уже есть алгоритмы выбора как самих препаратов, так и их доз в зависимости от генетических особенностей человека. Например, можно прогнозировать побочные реакции, связанные с поражением мускулатуры, для статинов. Токсичность при применении противоопухолевых препаратов.

Речь идет не только об изучении генетики человека, в онкологи, например, уже применяют знания о геноме опухолей и подбирают для лечения онкологических заболеваний так называемые таргетные препараты, учитывающие генетические особенности конкретных опухолей. Еще один аспект – изучение генетики микроорганизмов, которое помогает понять поразит ли эту бактерию конкретный препарат. Но в основном работа сосредоточена всё-таки на изучении генетических особенностей человека, как они влияют на индивидуальный фармакологический ответ.

Генетические тесты и фармакогенетический паспорт человека, это путь к персонализированной медицине: вместо метода проб и ошибок врач сможет сразу назначать наиболее эффективную терапию, опираясь на генетический код пациента.

Внедрение фармакогенетики в практику – это задача нашего Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии, который был создан год назад. Это центр мирового уровня, который работает в 7 направлениях: фармакогенетика в кардиологии, психиатрии, педиатрии, онкологии, офтальмологии, фтизиатрии, фармакогенетики боли.

Мы изучаем кто и как из наших пациентов отреагировал на лекарства и проводим полноэкзомное или полногеномное секвенирование, определяем какие именно изменения в генах связаны с тем или иным ответом. И выявляем новые фармакогенетические маркеры ответа на лекарства, характерные для нашей популяции пациентов. Например, на препарат, который применяется в психиатрии или в составе химиотерапии для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта.

На основе этих маркеров мы делаем алгоритмы персонализации, проверяем уменьшается ли количество побочных реакций, становится ли лечение эффективнее. И далее создаем специальные фармакогенетические тест-системы, благодаря которым можно будет проводить такое тестирование в обычной больнице, давать врачу информацию о генотипе пациента, чтобы он принимал соответствующее решение.  При этом необходимо не просто искать несколько заранее известных мутаций, а более полно изучать ген и понимать, как найденные изменения влияют на ответ на лекарство. Тогда результат анализа будет иметь конкретный смысл для врача: можно ли назначать стандартную дозу препарата или лечение необходимо скорректировать еще до его начала.

Так ученые нашего центра показали, что у российских пациентов встречаются не только хорошо известные изменения DPYD, гена, который отвечает за выработку фермента, обезвреживающего и выводящего из организма широко используемые противоопухолевые препараты, но и редкие генетические варианты, которые стандартный тест может не обнаружить. Это важный результат для развития фармакогенетического тестирования в России.

Генетические тесты и фармакогенетический паспорт человека, это путь к персонализированной медицине: вместо метода проб и ошибок врач сможет сразу назначать наиболее эффективную терапию, опираясь на фармакогенетическое тестирование пациента.

 Почему важно, чтобы человек знал о том, что эффективность и токсичность лекарств могут зависеть от генетических особенностей?

Ответ на ваш вопрос хорошо иллюстрирует необычный клинический случай, описанный в журнале Pain Medicine Case Reports. На протяжении многих лет женщина сталкивалась с одной и той же проблемой: при выраженной боли, назначенные ей сильные препараты, практически не помогали. Но окружающие и даже медицинские работники воспринимали отсутствие эффекта скептически: ей говорили, что назначенный препарат ДОЛЖЕН помогать.

Однажды, в обычном семейном журнале она прочитала письмо фармацевта о том, что эффективность некоторых обезболивающих может зависеть от генетически обусловленной активности фермента печени CYP2D6, который участвует в переработке некоторых анальгетиков. В письме объяснялось, что определённые генетические варианты этого фермента способны влиять на образование активных метаболитов и обезболивающий эффект препарата. Через редакцию журнала она связалась с автором письма и прошла фармакогенетическое исследование.

Полученный результат позволил по-новому интерпретировать события, которые происходили с пациенткой в течение многих лет, внести изменения в рекомендации и наконец избавить её от боли. Поэтому осведомленность пациентов не менее важна, чем образование врачей. Человек, который знает, что эффективность и токсичность лекарств могут зависеть от генетических особенностей, способен сам обратить внимание врача на необычный лекарственный ответ, который годами воспринимался просто как индивидуальная особенность.

Куда обращаться при подозрении, что лекарство тебе не подходит?

Человек может обратиться в генетическую коммерческую лабораторию, но такие лаборатории есть и в крупных медицинских организациях. Важно, чтобы фармакогенетические тесты назначил и интерпретировал врач. Клинический фармаколог – это ключевой специалист по интерпретации фармакогенетического тестирования.

Он не только расшифровывает результаты, но и сопоставляет их с тем, какие еще препараты принимает пациент, учитывает возможные лекарственные взаимодействия, состояние печени, почек и т.д.. Поэтому очень важно, чтобы помощь клинического фармаколога стала более доступной. Повышением квалификации таких специалистов в области фармакогенетики занимается наш Центр. Фармакогенетика, как инструмент персонализации, внедряется во всем мире. Это огромный тренд.

В Великобритании, например, всем больным с инфарктом и инсультом перед назначением антиагрегантов, предотвращающих тромбозы, чтобы выбрать правильный препарат, проводят фармакогенетическое тестирование. Мы тоже двигаемся в этом направлении, в РНЦХ им. Б.В. Петровсккого уже внедрено фармакогенетическое тестирование. Разработано более 20 предложений о включении в клинические рекомендации фармакогенетического тестирования по 7 направлениям для персонализации лечения.

Направления, где фармакогенетика уже применяется: онкология – выбор таргетной терапии и прогнозирование токсичности, кардиология, фармакогенетика психоторопных препаратов, в частности подбор антидепрессантов. Развивается и фармакогенетика болевого синдрома, противоглаукомных препаратов.

Как предотвратить опасность применения несовместимых лекарств?

Если узкий специалист думает, что назначить пациенту, то клинический фармаколог – что убрать. Это конечно шутка, но в каждой шутке… Есть данные, что чем больше лекарств, тем чаще проявляются побочные реакции. Поэтому основной принцип клинической фармакологии – определение того, что действительно необходимо и движение к депрескрайбингу (от английского — deprescribing), снижению дозы или полной отмены лекарственного средства, которое может причинить вред или не приносит пользы.

Мы должны стремиться чтобы минимальным количеством препаратов, в минимально необходимых дозах добиваться максимальной эффективности при отсутствии побочных реакций. Во многих странах на эту тему выпускаются фильмы и методички не только для врачей, но и пациентов и даже создаются для них специальные школы. Ведь чем больше необоснованных назначений, тем больше риски, а для пожилых — вероятности преждевременной смерти и инвалидизации. Парадоксально, но факт: аудит лекарственных назначений, исключение всего ненужного – это реальный резерв для увеличения продолжительности жизни людей.

Очень многое сейчас решают медицинские информационные системы, которые содержат базы по межлекарственным взаимодействиям т.н. системы поддержки принятия врачебных решений. Врач, когда назначает лекарства, уже видит, какие препараты несовместимы и может скорректировать лечение. Пациент тоже, начиная использовать какой-либо препарат, должен посмотреть в инструкции не взаимодействует ли он с лекарством, которое он уже принимает, посоветоваться с врачом, фармацевтом.

Или воспользоваться сервисом, где можно проверить межлекарственные взаимодействия. Во многих странах такие сервисы есть не только для врачей, но и для пациентов. При обнаружении такого взаимодействия, нужно обсудить с врачом, как это подкорректировать. Помочь в этой ситуации, может и провизор. Межлекарственное взаимодействие важно учитывать и при приеме безрецептурных препаратов.

Парадоксально, но факт: аудит лекарственных назначений, исключение всего ненужного – это реальный резерв для увеличения продолжительности жизни людей.

 Могут ли взаимодействовать лекарства с продуктами питания. Нужно ли учитывать время еды?

Лекарственные препараты нужно принимать так, как написано в инструкции: именно этот режим изучался в клинических исследованиях. В основном, это натощак. Но есть лекарства, которые надо принимать с едой, так увеличивается их биодоступность. Например, один из препаратов, разжижающих кровь. Некоторые лекарства нужно пить строго за 30-40 минут до еды, в частности те, которые улучшают моторику гастродуоденальной области.

Некоторые продукты питания действительно взаимодействуют с лекарствами. Сыры с плесенью (содержит тирамин) нельзя сочетать с антидепрессантами. Некоторые антибиотики нарушают метаболизм алкоголя, способствуя накоплению ацетальдегида, который вызывает интоксикацию. Поэтому при приеме антибиотиков нужно воздержаться от спиртного и алкогольсодержащих лекарств (капли, настойки, содержащие этиловый спирт), поскольку интоксикация может обострить заболевание.

Еще алкоголь усиливает действие антикоагулянтов, повышая риски кровотечений. Молоком нельзя запивать некоторые антибиотики, так как образуются соединения, которые не всасываются. Сок грейпфрутов угнетает метаболизм очень многих препаратов, в частности тех, которые снижают давление, разжижают кровь, влияют на иммунитет. Поэтому лучше им ничего не запивать. Чтобы лекарства нормально всосались и подействовали, их нужно запивать водой – пол стаканом – стаканом.

Доказанные немедикаментозные методы реально снижают количество принимаемых лекарств.

Правда ли  что люди слишком часто и не всегда обоснованно прибегают к помощи лекарств?

Есть симптомы, которые не являются тяжелой болезнью, но мешают жить: головная боль напряжения, зубная боль и т.п. Для них есть безрецептурные препараты. Их можно принимать, но ограниченное количество времени, как правило, 1-2 дня. Если не помогает и становится хуже, нужно обратиться к врачу. Еще есть заболевания, которые успешно лечатся немедикаментозно.

Например, силовые тренировки в тренажерном зале при лечении легкой депрессии по эффективности сопоставимы с антидепрессантами. Поэтому очень важно знать есть ли доказанные, немедикаментозные альтернативы. Например, при повышении холестерина можно начать с того, чтобы похудеть, изменить питание и начать больше двигаться. Доказанные немедикаментозные методы реально снижают количество принимаемых лекарств. Это не легко, человеку проще выпить таблетку, чем менять жизнь. Но это правильно. Поэтому, в заключении хочу сказать: «При возможности, используйте немедикаментозные методы, тогда потребуется меньше лекарств, будет меньше побочных реакций и вы будете жить дольше и лучше!»